(Povzeto po knjigi Marjan Vozelj TEMELJI IMUNOLOGIJE)

Gostiteljev imunski sistem največkrat ne zmore obvladati rasti tumorja. Vendar navzočnost tumorskih antigenov na večini tumorskih celic, čeprav neučinkovitih, imunski odziv na večino tumorjev, in boljše razumevanje mehanizmov, s katerimi se tumorske celice izognejo imunosti, kažejo na to, da je možno tako spremeniti in okrepiti imunski sistem, da postane zmožen preprečiti razvoj tumorja. Tehnološki napredek, ki omogoča osamitev limfocitnih subpopulacij, pripravo čistih tumorskih antigenov in njihovo opredelitev, gojitev selekcioniranih za antigen specifičnih celic T, okrepitev imunskega odziva s citokini ter usmerjanje konjugatov protitelo-toksin na tumor, je ustvaril nov potencial in navdušenje za imunsko zdravljenje tumorjev.

Za uspešno imunsko zdravljenje je nujno, da se tumorska gmota najprej zmanjša s kirurgijo, obsevanjem ali kemoterapijo. Ostanki neodstranjenega tumorja so prava tarča za imunoterapijo.

Omejitev rasti tumorja z monoklonskimi protitelesi

Prvo poročilo o uspešnosti zdravljenja tumorja z monoklonskimi protitelesi je bila uporaba antiidiotipskih protiteles, uperjenih proti B-celičnim limfomom, pri katerih je površinski imunoglobulin izražal specifičen idiotip. Ker vse celice limfoma izhajajo iz ene transformirane celice B, izražajo vse membransko vezano protitelo z enakim idiotipom (tj. z enako antigensko specifičnostjo). S posebno tehniko so pripravili monoklonska protitelesa proti idiotipu (anti idiotipska protitelesa), tj. proti membranskemu protitelesu B-celičnega limfoma. Ko so ta antiidiotipska protitelesa vbrizgnili bolniku, so se selektivno vezala na celice B-limfoma. Te so tako postale sprejemljive za lizo s komplementom. Začetno zdravljenje je navadno privedlo do remisije, vendar se je tumor pojavil vedno znova v mutantni obliki in ni več vezal protiteles, uporabljenih pri začetnem zdravljenju.

Druga problema pri monoklonskih protitelesih, specifičnih ali selektivnih za tumor, sta neučinkovito ubijanje celic po vezanju s protitelesi in neučinkovito vdiranje protiteles v tumorsko gmoto. Prvi problem lahko preprečimo z vezanjem protiteles s toksinom, pri čemer nastane imunotoksin. Najprimernejši so toksin ricin (veriga A), toksin psevdomonas in toksin šigel. Imunotoksini morajo vstopiti v celico, da se toksin odcepi od protitelesa v endocitnem oddelku in da lahko uniči celico.

Dva druga pristopa zdravljenja z monoklonskimi protitelesi sta povezava protitelesne molekule s kemoterapevtskimi agensi, npr. adriamicinom, ali z radioizotopi, kot sta tehnecij (Tc-99) ali indij (In-111). V prvem primeru specifičnost monoklonskih protiteles za površinske celične antigene koncentrira zdravilo na določen kraj na tumorju. Po vstopu v celico se zdravilo sprosti in deluje citostatično ali citotoksično. Monoklonska protitelesa, vezana z radionuklidi, koncentrirajo radioaktivni vir na tumor. Oba ta pristopa imata prednosti, da ubijeta sosednje tumorske celice, kajti sproščeno zdravilo ali radioaktivno sevanje lahko poškoduje tudi celice, ki so blizu celice, ki dejansko veže protitelo. Kombinacije s toksinom z zdravilom ali radionuklidi vezanih monoklonskih protiteles, tako imenovanih dvojno specifičnih heterokonjugatov, s katerimi lahko usmerimo na tumor efektorske celice, npr. celice NK ali celice Tc skupaj s strategijo cepljenja, s katero spodbudimo T-celično imunost, so dandanes najučinkovitejši način imunskega zdravljenja raka.

Okrepitev imunogenosti tumorjev

V praksi je vir za antigene v cepivu kirurško odstranjeni tumor bolnika. Do nedavna so pripravljali večino cepiv proti raku tako, da so zmešali obsevane tumorske celice ali tumorski izvleček z bakterijskimi adjuvansi, npr. BCG ali Corynebacterium parvum. Ti poskusi so dali zmerne terapevtske rezultate pri melanomih, vendar so v splošnem razočarali.

Kasneje so napravili poskuse pri miših, s katerimi so skušali okrepiti imunogenost tumorskih celic, tako da so v tumorske celice vstavili gene, ki kodirajo kostimulacijske molekule ali citokine. Shema takih poskusov je bila naslednja: tumorsko celico, ki so ji s transfekcijo vnesli gen, ki kodira kostimulatorsko molekulo B7, so implantirali singenski živali. Te B7-pozitivne celice so aktivirale naivne celice T, specifične za TSTA (za tumor specifični transplantacijski antigeni), ki so pri tem postale efektorske celice T, zmožne zavrniti tumorske celice. Te efektorske celice lahko spoznajo tumorske celice ne glede na to, ali izražajo B7 ali ne. To so pokazali z vnovičnim implantiranjem netransficiranih tumorskih celic, ki so jih prav tako zavrnile.

Citokine so uporabljali za zdravljenje različnih tumorjev. Ta način zdravljenja so začeli preskušati šele nedavno, ko so lahko pripravili zadostne količine zelo očiščenih rekombinantnih citokinov. Primernost zdravljenja s citokini temelji na njihovi zmožnosti, da okrepi eno ali več sestavin celične imunosti. Učinki citokinov niso specifični za antitumorske efektorske celice, čeprav lahko s transfekcijo tumorskih celic s citokinskimi geni povečamo specifičnost njihovih učinkov.

Dajanje velikih odmerkov IL-2 (interlevkin 2) je močno povečalo število limfocitov in celic NK (naravna celica ubijalka), okrepilo aktivnost celic LAK (z limfociti aktivirane celice ubijalke) in povečalo koncentracije serumskega TNF (dejavnik tumorske nekroze), IL-1 (interlevkin 1) in IFN-γ (interferon gama). IL-2 verjetno spodbuja antitumorsko aktivnost celic NK in citotoksičnih celic T. Veliki odmerki IL-2 so zelo toksični, povzročajo vročino, pljučni edem in dostikrat šok. Ti učinki nastanejo zato, ker IL-2 spodbuja v celicah T izdelovanje drugih citokinov, ki imajo v velikih količinah kvaren učinek.

TNF ima močan antitumorski učinek in vitro. Preskusili so ga klinično pri bolnikih z napredujočim rakom in so žal ugotovili, da veliki odmerki povzročajo več nezaželenih učinkov in da je TNF močno toksičen v odmerkih, ki so potrebni za uničenje tumorjev in vivo.

Interferon-γ, ki ga izdelujejo pretežno levkociti, deluje in vivo antiproliferativno in poveča litični potencial celic NK. Klinični poskusi kažejo na to, da je potencialno koristen. V številnih primerih so ugotovili regresijo tumorja. Objektivno regresijo tumorja so ugotovili pri 10–15 % karcinomov ledvic, melanomov, pri 40–50 % različnih limfomov in 80–90 % levkemij lasastih celic (tumorjih B-celične vrste).